José Luis Gil es Juan
Juan (José Luis Gil) vive junto con su mujer Paloma y sus dos hijos, José Miguel y Natalia, en el 2ºA. Es el presidente de la comunidad de Desengaño 21 y, aunque los vecinos pasen por alto sus propuestas o directamente las ignoren, Juan está enteramente entregado a su preciada comunidad.
Eduardo Gómez es Mariano
Mariano (Eduardo Gómez) es el padre de Emilio y vive con él (de acoplado) en la portería. Hombre de gran sabiduría popular y gran ingenio, sabe arreglárselas para proyectar una imagen exterior que no se corresponde del todo con la realidad.
Eduardo García es Josemi
Josemi (Eduardo García) es el hijo pequeño de los Cuesta. Vive con sus padres y su hermana Natalia en el 2ºA. Aunque parezca un niño adorable, en realidad sabe más de lo que aparenta y trae de cabeza tanto a sus padres como a los vecinos de Desengaño 21.
Gemma Cuervo es Vicenta
Vicenta (Gemma Cuervo) es la hermana mayor de Marisa. Ambas viven juntas en el 1ºA. Vicenta lleva el orden de la casa mientras su hermana Marisa pone la marcha. Es una mujer ilusionada con la vida y también, para suerte de Marisa, muy ingenua.
Adrià Collado es Fernando
Fernando (Adrià Collado) es abogado y gay, cualidad que acrecenta su prestigio por ser considerado como “un profesional moderno”. Es pareja de Mauri y viven juntos en el 1ºB. Ambos se complementan bien ya que la racionalidad de Fernando frena el carácter tan impulsivo de su pareja, Mauri.
Malena Alterio es Belén
Belén (Malena Alterio) es la alquilada del 3ºB. Vive junto a Alicia, una chica que le hace sentir inferior dado su afán por ser siempre la protagonista. Pero Alicia no es el único problema al que tiene que hacer frente… Concha, la propietaria, no deja de hacerle la vida imposible y por otra parte, Emilio también hará de Belén una chica con poca suerte.
María Adánez es Lucía
Lucía (María Adánez) es la inquilina del 3ºA. Vive con Roberto, su novio, y es una chica que siempre va a la moda. En el edificio la llaman “la pija” ya que debido a su nivel adquisitivo es la envidia de todos sus vecinos. De carácter imponente y siempre segura de sí misma, Lucía no se dejará pisar por nadie del edificio.
En Desengaño, 21
Aquí no hay quien viva relata las historias del día a día que les ocurren a los vecinos de la calle Desengaño, 21, en una ciudad desconocida. Una comunidad muy peculiar en la que conviven personajes divertidísimos y entrañables, que siempre tienen algún motivo para hacer sonreír al espectador.
Mariví Bilbao es Marisa
Marisa (Mariví Bilbao) vive con su hermana Vicenta en el 1ºA. Es la pequeña de las dos pero en esa casa la que realmente corta y pincha el bacalao es ella. De carácter alegre y dicharachero, esta mujer entrada ya en la tercera edad da más guerra que un adolescente.
Fernando Tejero es Emilio
Emilio (Fernando Tejero) es el portero de la comunidad de Desengaño 21. Él tiene las llaves que abren todas las puertas del edificio, en sentido literal y figurado ya que, como buen portero, es el primer enterado de los chanchullos que ocurren en la comunidad.