En la calle Desengaño, 21 cohabitan un conjunto de vecinos de los más peculiar que viven el día a día de forma disparatada y divertida. En torno a los pisos de las tres plantas del edificio, a la portería, en la que vive el portero Emilio con su padre, y el local contiguo a Desengaño, 21, sucederán historias de amor, de odio, de engaños, de desastrosas venganzas y celebraciones entre los vecinos de la comunidad.

Empezando por Emilio, el encargado del edificio que vive en la Portería junto a su padre, Mariano. Tanto Emilio como Mariano son un desastre, pero tienen un toque divertido natural que les hace imprescindibles en la comunidad. Emilio acumula durante años fracasos amorosos y personales con Belén, la vecina  del 3º B, y es un fiel sirviente de la comunidad y de Juan Cuesta, su presidente. Mariano, por su lado, es un hombre mayor, muy versátil y con ideas disparatadas. Enfrenta los problemas de cada día de una manera absurda, y trata de ayudar a su hijo con Belén, dándole consejos y preparando estrategias que ayuden a formalizar su relación, aunque el desenlace siempre es un fracaso.

En la primera planta, comparten rellano Vicenta y Marisa, inquilinas del 1ªA y Mauri y Fernando, inquilinos del 1ºB. Vicenta y Marisa son dos hermanas ancianas muy peculiares. Marisa es una fumadora empedernida y cotilla de profesión. Siempre atenta a la mirilla de la puerta y a la ventana del patio de vecinos, hará todo lo posible por enterarse de las relaciones amorosas, fracasos, éxitos y cualquier tipo de novedad que pueda ocurrir en la comunidad de Desengaño, 21. Tiene un carácter fuerte, con muchísima vitalidad y siempre sabe poner el broche crítico y sarcástico a las vivencias del edificio. Vicenta, por su lado, es una anciana cargada de bondad, pero con poca inteligencia. Se deja convencer fácilmente por las ideas de su hermana Marisa y de Concha, la vecina del 2ºB. Es una romántica, ya que sigue a la espera de encontrar al amor de su vida y nunca ha tenido una relación amorosa con nadie.

Mauri y Fernando son una pareja gay que empiezan a vivir juntos en la comunidad aunque al principio no reconocen que tienen una relación sentimental a causa de los prejuicios y complejos de Mauri. Mauri es escritor, y destaca por tener un carácter tranquilo, no saber decir que no y ser un soñador. Fernando es abogado, tiene un carácter más fuerte pero está locamente enamorado de Mauri. Ambos se complementan de manera perfecta aunque tengan sus encontronazos de vez en cuando. A medida que pasa el tiempo en Desengaño, 21, Fernando tiene que irse a vivir a Londres por motivos de trabajo. Es entonces cuando Mauri empieza a vivir con Bea, una chica lesbiana que quiere ser madre y que termina quedándose embarazada artificialmente por Mauri para que pueda cumplir sus sueños.

En el segundo piso viven tras la puerta del 2ºA el presidente de la comunidad, Juan Cuesta, junto a su esposa Paloma y a sus dos hijos, Natalia y José Miguel. Juan Cuesta es un profesor de instituto que siempre está muy volcado con la comunidad y trata de imponer la paz entre los vecinos a través de juntas constantes y propuestas, a veces, disparatadas. Paloma es una mujer con un carácter muy fuerte, un ego muy alto y muchos aires de grandeza. A causa un accidente, se cae por la ventana y entra en coma durante mucho tiempo. Es en ese periodo cuando Juan Cuesta se enamora de otra vecina con la que mantendrá una relación sentimental. La hija mayor, Natalia, es una adolescente sin ganas de estudiar ni de construir una vida sólida. Se aprovecha de su buen físico para conseguir siempre lo que quiere dentro y fuera de la comunidad, y sabe perfectamente cómo controlar a sus padres para poder saltarse los castigos que le imponen por su conducta irresponsable y caprichosa. José Miguel es un niño con pocas aspiraciones, pero que disfruta de cada día discutiendo con su hermana y divirtiéndose con el grupo de amigos que tiene entre los vecinos de Desengaño, 21, entre los que está Emilio.

En el 2ºB vive Doña Concha, una anciana con muy mal humor y desconfiada, junto a su hijo Armando, un cuarentón recién divorciado. Doña Concha ha adoptado el papel de ser la encargada de criticar de manera continua y reiterativa al presidente de la comunidad, Juan Cuesta bajo el eslogan “Váyase Señor Cuesta, ¡váyase!”. Es además la propietaria del 3ª B, en el que viven Belén y su compañera de piso Alicia, a quien esta entrañable casera ha apodado como “Las Golfas”. Al final, cuando Armando abandona la casa de su madre, Doña Concha vende el 2º B y se muda con sus amigas del 1ºA, Vicenta y Marisa, para conspirar contra los vecinos de la comunidad y enterarse de sus cotilleos sin descanso.

En el tercer piso cohabitan “Las Golfas” con Roberto y Lucía, una pareja joven de enamorados que están iniciando su vida juntos. Al inicio de la serie, Lucía y Roberto acaban de comprar el 3º A. Roberto es un ilustrador de cómics de poco éxito y Lucía es una chica joven, muy guapa y que pertenece a una familia adinerada. La pareja encaja perfectamente desde el principio en la comunidad: Lucía recibe el apodo de “La Pija” por parte de Marisa, la anciana del 1º A y Roberto hace un buen grupo de amigos entre los que están Emilio y José Miguel, en la comunidad.  Aunque su relación de pareja se quiebra innumerables veces por la influencia de la comunidad. Sin ir más lejos, el ex de Lucía, Carlos, comprará el local situado junto al edificio en un intento desesperado por recuperar su amor, mientras que Roberto se verá tentado a caer en los encantos de Natalia, la hija del presidente de la comunidad.

Por último, “Las Golfas” son Belén y Alicia, las inquilinas del 3º B. Belén es una treintañera que se siente una fracasada debido a sus experiencias laborales y amorosas. Establece una relación sentimental complicada e intermitente con Emilio, el portero del edificio, pero vive tan atormentada que no podrá encontrar la felicidad de manera sencilla. Alicia es una modelo que se sabe guapa y cuyo aspecto físico le da la seguridad suficiente para enfrentar su vida. Al principio se muestra interesada por Fernando, el vecino del 1ª B, aunque, por motivos evidentes, nunca podrá conquistarle por muy guapa que sea.